فرط بروأنسولين الدم في مرض السكري غير النمطي عند البالغين

د.غسان طربين, MD, PhD, FAAN

الدكتور غسان

خلاصة

يُعدّ داء السكري الذي يظهر في مرحلة البلوغ مرضًا سريريًا غير متجانس، ولا ينطبق على بعض المرضى التمييز التقليدي بين مقاومة الأنسولين ونقص الأنسولين. نقدم هنا حالة رجل يبلغ من العمر 66 عامًا، كان يُشخّص سابقًا بداء السكري من النوع الثاني لمدة 13 عامًا تقريبًا، حيث تحسّن مستوى السكر في دمه بشكل ملحوظ مع استخدام الأنسولين الخارجي مقارنةً بالعلاج غير الأنسوليني وحده. أظهرت فحوصات إضافية ارتفاعًا ملحوظًا في مستوى البروأنسولين في البلازما إلى حوالي 27000 بيكومول/لتر (النطاق المرجعي: 3.6-22 بيكومول/لتر)، ومستوى طبيعي للببتيد C عند 2.7 نانوغرام/مل (0.9 نانومول/لتر؛ النطاق المرجعي: 1.1-4.4 نانوغرام/مل [0.37-1.47 نانومول/لتر])، ومستوى سكر الدم الصائم عند حوالي 220 ملغ/ديسيلتر (12.2 مليمول/لتر)، ومستوى الهيموغلوبين السكري A1c عند 11.5%، ومؤشر كتلة الجسم عند 31.3 كغ/م². بلغ مستوى الكرياتينين في الدم 1.11 ملغم/ديسيلتر (98 ميكرومول/لتر)، ومستوى ناقلة أمين الألانين 15 وحدة/لتر، ومستوى ناقلة أمين الأسبارتات 17 وحدة/لتر. وبلغ مستوى الدهون الثلاثية حوالي 1800 ملغم/ديسيلتر (20.3 مليمول/لتر). وأفادت التقارير أن التصوير المقطعي المحوسب للبطن مع حقن مادة التباين لم يُظهر وجود كتلة في البنكرياس أو أي خلل بنيوي فيه. بعد التحول إلى العلاج بالأنسولين المُعطى عبر جهاز أومنيبود مع الميتفورمين ممتد المفعول، تحسن مستوى الهيموغلوبين السكري (A1c) من 11.5% إلى 6.5% خلال ستة أشهر تقريبًا. على الرغم من أن فرط بروأنسولين الدم غير نوعي وقد يعكس إجهاد خلايا بيتا، إلا أن شدة الارتفاع وعدم توافق العلاج يثيران احتمال وجود خلل في معالجة الأنسولين الذاتية. تُسلط هذه الحالة الضوء على القيمة المحتملة للتصنيف الكيميائي الحيوي الانتقائي لدى البالغين المصابين بداء السكري غير النمطي.

الكلمات المفتاحية

البروأنسولين؛ فرط بروأنسولين الدم؛ داء السكري؛ خلل في وظيفة خلايا بيتا؛ معالجة الأنسولين؛ داء السكري غير النمطي

الاختصارات

ALT، ناقلة أمين الألانين؛ AST، ناقلة أمين الأسبارتات؛ BMI، مؤشر كتلة الجسم؛ CT، التصوير المقطعي المحوسب.

عرض الحالة

خضع رجل يبلغ من العمر 66 عامًا، سبق تشخيصه بداء السكري من النوع الثاني، للعلاج لمدة 13 عامًا تقريبًا بناءً على الافتراض السائد بأن مقاومة الأنسولين هي الخلل الأساسي. وقد ركز علاجه بشكل كبير على العلاج الخافض لسكر الدم غير الأنسوليني، بما في ذلك الميتفورمين وأدوية أخرى، في حين كان يُفترض أن إنتاج الأنسولين الداخلي كافٍ.

مع مرور الوقت، لاحظ المريض مرارًا وتكرارًا أن التحكم في مستوى السكر في الدم يتحسن بشكل أكثر موثوقية مع حقن الأنسولين تحت الجلد مقارنةً بالاستراتيجيات التي تستهدف في المقام الأول تحسين حساسية الأنسولين. بدا نمط الاستجابة المتكرر هذا غير متوافق مع نموذج مقاومة الأنسولين غير المعقدة وحده، مما استدعى إجراء مزيد من التقييم لعملية تصنيع الأنسولين الداخلي.

أُجري تحليل لمستوى البروأنسولين في البلازما، وكانت النتيجة حوالي 27000 بيكومول/لتر. هذه القيمة أعلى بكثير من النطاق المرجعي المختبري المذكور (3.6-22 بيكومول/لتر). ونظرًا للاشتباه في وجود خلل في الغدد الصماء البنكرياسية، بما في ذلك احتمال وجود آفة مُفرزة للبروأنسولين، أُجري تصوير مقطعي محوسب للبطن مع حقن مادة التباين، وأظهر عدم وجود كتلة في البنكرياس، أو أي خلل في القناة البنكرياسية، أو أي دليل شعاعي على وجود ورم خبيث في البنكرياس.

عند إجراء التقييم، كان مستوى سكر الدم الصائم حوالي 220 ملغم/ديسيلتر (12.2 مليمول/لتر)، ومستوى الهيموغلوبين السكري A1c 11.5%، ومؤشر كتلة الجسم 31.3 كغم/م². بلغ مستوى الببتيد C 2.7 نانوغرام/مل (0.9 نانومول/لتر؛ النطاق المرجعي: 1.1-4.4 نانوغرام/مل [0.37-1.47 نانومول/لتر]). بلغ مستوى الكرياتينين في الدم 1.11 ملغم/ديسيلتر (98 ميكرومول/لتر؛ النطاق المرجعي: 44-106 ميكرومول/لتر). بلغ مستوى إنزيمي ALT وAST 15 وحدة/لتر و17 وحدة/لتر على التوالي. بلغ مستوى الدهون الثلاثية حوالي 1800 ملغم/ديسيلتر (20.3 مليمول/لتر). لم تُجرَ فحوصاتٌ لعلامات داء السكري المناعي الذاتي، بما في ذلك الأجسام المضادة لإنزيم ديكاربوكسيلاز حمض الجلوتاميك 65، والأجسام المضادة لمستضد الورم الجزيري المرتبط بالإنسولين 2، والأجسام المضادة لناقل الزنك 8، والأجسام المضادة لخلايا جزر لانغرهانس. وكان التاريخ العائلي للمريض يُشير إلى إصابة والده بداء السكري من النوع الثاني.

تم تلخيص النتائج الرئيسية للفحوصات المخبرية والتصويرية في الجدول 1.

الجدول 1. ملخص المختبر والتصوير

المعلمة	نتيجة	النطاق المرجعي	التفسير السريري
جلوكوز البلازما الصائم	220 ملغم/ديسيلتر (12.2 مليمول/لتر)	70-99 ملغم/ديسيلتر (3.9-5.5 مليمول/لتر)	مرتفع بشكل ملحوظ
الهيموجلوبين A1c	11.5%	يعتمد على المختبر	ارتفاع السكر المزمن الشديد في الدم
البروأنسولين	27000 بيكومول/لتر	3.6–22 بيكومول/لتر	مرتفع بشكل ملحوظ
الببتيد سي	2.7 نانوغرام/مل (0.9 نانومول/لتر)	1.1-4.4 نانوغرام/مل (0.37-1.47 نانومول/لتر)	الحفاظ على إفراز الببتيد الداخلي
الكرياتينين	1.11 ملغم/ديسيلتر (98 ميكرومول/لتر)	0.5–1.2 ملغم/ديسيلتر (44–106 ميكرومول/لتر)	لا يوجد قصور كلوي واضح
ALT	15 وحدة/لتر	يعتمد على المختبر	لا توجد إصابة كبدية ظاهرة
AST	17 U/L	يعتمد على المختبر	لا توجد إصابة كبدية ظاهرة
الدهون الثلاثية	1800 ملغم/ديسيلتر (20.3 مليمول/لتر)	<150 ملغم/ديسيلتر (<1.7 مليمول/لتر)	فرط ثلاثي غليسيريد الدم الحاد
التصوير المقطعي المحوسب للبطن مع حقن مادة التباين	لا يوجد ورم في البنكرياس أو خلل في القناة البنكرياسية	غير قابل للتطبيق	لم يتم تحديد أي آفة هيكلية كبيرة في البنكرياس

التشخيص والعلاج

تمّ النظر في عدة احتمالات تشخيصية. قد يكون المريض مصابًا بداء السكري من النوع الثاني التقليدي مع خلل متقدم في وظيفة خلايا بيتا، حيث يعكس ارتفاع مستوى البروأنسولين في الدم إجهادًا إفرازيًا وضعفًا في معالجة خلايا بيتا، وليس مجموعة فرعية آلية مميزة. كما تمّ النظر في شكل غير نمطي أو أحادي الجين من داء السكري المرتبط باضطراب طي البروأنسولين أو معالجته أو إفرازه. وتمّ النظر في ورم غدي صماوي بنكرياسي، مثل ورم الأنسولين أو ورم البروأنسولين، نظرًا لإمكانية حدوث ارتفاع ملحوظ في مستوى البروأنسولين في هذه الحالة؛ ومع ذلك، لم يتم تحديد أي آفة بنكرياسية في التصوير المقطعي المحوسب الأولي، على الرغم من أنه لا يمكن استبعاد وجود أمراض عصبية صماء صغيرة بشكل كامل. واعتُبر داء السكري البنكرياسي الثانوي الناتج عن مرض بنكرياسي بنيوي أقل احتمالًا، نظرًا لأن التصوير لم يُظهر أي دليل على التهاب البنكرياس المزمن أو ضمور البنكرياس أو أي خلل بنكرياسي واضح آخر. أخيرًا، نظرًا لأن قيمة البروأنسولين المُبلغ عنها كانت مرتفعة للغاية، فينبغي أيضًا مراعاة الخطأ التحليلي أو ما قبل التحليلي، ومن شأن إعادة الاختبار التأكيدي أن يُعزز التفسير.

كان المريض يتلقى في البداية علاجًا بالميتفورمين وأدوية أخرى غير الأنسولين. ونظرًا لأن الاستجابة السريرية للأنسولين القابل للحقن بدت أفضل باستمرار، فقد بدأ العلاج بالأنسولين عبر جهاز أومنيبود بالتزامن مع الميتفورمين ممتد المفعول. وعلى مدار ستة أشهر تقريبًا، تحسّن مستوى السكر في الدم بشكل ملحوظ، حيث انخفض مستوى الهيموجلوبين السكري (A1c) من 11.5% إلى 6.5%.

خلال فترة المتابعة من 1 أكتوبر 2025 إلى 1 أبريل 2026، استمر المريض على العلاج بالأنسولين مع الميتفورمين ممتد المفعول بجرعة 1000 ملغ مرتين يوميًا. لم تُظهر فحوصات التصوير المتاحة أي آفات بنيوية في البنكرياس. لا تُحدد هذه الاستجابة للعلاج آلية حدوثه، ولكنها تتوافق مع الاحتمال العملي بأن الأنسولين الناضج الخارجي قد عالج خللًا لم يُصحح تمامًا بالعلاج المُحسِّن لحساسية الأنسولين وحده.

مناقشة

تتميز هذه الحالة بالتناقض بين التصنيف السريري للمريض منذ فترة طويلة والنتائج البيوكيميائية والعلاجية اللاحقة. فقد عولج في المقام الأول وفقًا لنموذج مقاومة الأنسولين؛ ومع ذلك، فإن الاستجابة الإيجابية المتكررة للأنسولين الخارجي، إلى جانب فرط بروأنسولين الدم الملحوظ، تشير إلى أن الخلل الكامن قد لا يكون قد تم تفسيره بالكامل بمقاومة الأنسولين وحدها.

أحد التفسيرات البيولوجية المعقولة هو أن البنكرياس كان يفرز كميات كبيرة من طليعة الأنسولين، لكنه لم يكن يُنتج أو يُفرز أنسولينًا ناضجًا وفعالًا بيولوجيًا بشكل كافٍ. في مثل هذه الحالة، قد يبدو المريض سريريًا مشابهًا لمريض السكري من النوع الثاني، مع وجود حالة جزئية من نقص الأنسولين الوظيفي، نظرًا لأن إنتاج الببتيد الداخلي غير طبيعي نوعيًا.

ينبغي توخي الحذر عند تفسير هذه الحالة. ففرط بروأنسولين الدم ليس حالة نوعية، إذ قد يحدث في داء السكري من النوع الثاني التقليدي، وفي اضطرابات نادرة في تصنيع الأنسولين، وفي أورام الغدد الصماء البنكرياسية. ولا يمكن لحالة واحدة أن تُثبت وجود نوع فرعي جديد من داء السكري. ومع ذلك، تُثير هذه الحالة احتمالًا يُولّد فرضية: فبين بعض البالغين المُشخّصين بداء السكري من النوع الثاني، قد توجد مجموعة فرعية تُعاني من إفراز غير متناسب للبروأنسولين ونقص نسبي في الأنسولين الناضج الفعال.

تكمن القيمة الرئيسية لهذا التقرير في الجانب السريري لا التصنيفي. في حالات مختارة من المرضى غير النمطيين، وخاصةً أولئك الذين لديهم أنماط كيميائية حيوية وعلاجية متضاربة، قد يكون من الضروري إجراء تصنيف ظاهري أكثر تعمقًا. قد يشمل هذا التقييم قياسًا متزامنًا للجلوكوز والأنسولين والببتيد C والبروأنسولين، بالإضافة إلى دراسات التصنيف القياسية والتصوير البنكرياسي عند الحاجة السريرية.

يُعاني هذا التقرير أيضًا من بعض القيود الهامة. لم يتوفر اختبار البروأنسولين المتكرر، ولم يُجرَ اختبار مؤشرات المناعة الذاتية، ولم يتم إجراء تقييم جيني. إن عدم وجود آفة بنكرياسية في التصوير المقطعي المحوسب لا ينفي تمامًا وجود مرض عصبي صماوي صغير. وبناءً على ذلك، ينبغي عرض هذه الحالة كملاحظة تُشير، لا تُثبت، إلى وجود خلل في معالجة الأنسولين الداخلي.

باختصار، توضح هذه الحالة تباينًا ذا أهمية سريرية بين التشخيص المُفترض لداء السكري من النوع الثاني والنتائج البيوكيميائية والعلاجية اللاحقة. يشير فرط بروأنسولين الدم الملحوظ، ومستوى الببتيد C المحفوظ، والتحسن المُستدام مع الأنسولين الخارجي، إلى أن إنتاج الأنسولين الداخلي، لدى بعض البالغين، قد يكون غير طبيعي نوعيًا وليس مجرد انخفاض كمي. لا يكمن الاستنتاج الرئيسي في اقتراح تصنيف جديد لداء السكري، بل في ضرورة توخي الحذر في التشخيص: قد يستدعي المرضى الذين يُشتبه بإصابتهم بداء السكري من النوع الثاني والذين يُظهرون نتائج بيوكيميائية متضاربة أو استفادة غير متناسبة من الأنسولين، إجراء تقييم أعمق للنمط الظاهري، بما في ذلك القياس المزدوج للجلوكوز والأنسولين والببتيد C والبروأنسولين عند الاقتضاء سريريًا. ينبغي النظر إلى هذا التقرير على أنه يُولّد فرضيات ويدعم تصنيفًا أكثر دقة لداء السكري غير النمطي الذي يظهر في مرحلة البلوغ.

بيان الإفصاح

يصرح المؤلف بأنه لا يوجد تضارب في المصالح يمكن اعتباره مساساً بنزاهة تقرير الحالة هذا.

التمويل

لم يحصل هذا العمل على أي منحة محددة من أي جهة تمويل في القطاعات العامة أو التجارية أو غير الربحية.

موافقة المريض

تم الحصول على موافقة خطية مستنيرة من المريض لنشر تقرير الحالة هذا.

مساهمات المؤلفين

قام غسان طرابين بوضع تصور التقرير، وجمع البيانات السريرية وتفسيرها، وصاغ المسودة، ووافق على النسخة النهائية.

توافر البيانات

لا ينطبق تبادل البيانات على هذه المقالة لأنه لم يتم إنشاء أو تحليل أي مجموعات بيانات تتجاوز المعلومات السريرية للمريض الواحد الموصوفة في المخطوطة.

شكر وتقدير

تم إعداد هذا التقرير بحسن نية بهدف المساهمة في الأدبيات الطبية ودعم تطوير رعاية المرضى.

مراجع

1. لجنة الممارسات المهنية التابعة للجمعية الأمريكية لمرض السكري. تشخيص وتصنيف مرض السكري: معايير الرعاية في مرض السكري - 2025.

2. وارد دبليو كيه، لاكافا إي سي، باكيت تي إل، بيرد جيه سي، والوم بي جيه، بورت دي جونيور. ارتفاع غير متناسب في مستوى البروأنسولين المناعي في داء السكري من النوع الثاني (غير المعتمد على الأنسولين) وفي مقاومة الأنسولين التجريبية.

3. أهرين ب. داء السكري من النوع الثاني، إفراز الأنسولين وكتلة خلايا بيتا.

4. نيشي م، شتاينر د.ف. طفرات جين الأنسولين ومرض السكري: من علم الوراثة وبيولوجيا خلايا بيتا إلى المرض السريري.

5. وانغ جيه، تاكيوتشي تي، تاناكا إس، وآخرون. اضطراب نضج البروأنسولين يُسهم في خلل إفراز الهرمونات الببتيدية في داء السكري.

6. إدواردز ك، دي لا بورتيلا ل، ميرزا ف س، لوثرا ب. نقص سكر الدم الناجم عن ورم الغدد الصماء العصبية البنكرياسية السائد فيه البروأنسولين بعد جراحة تحويل مسار المعدة من نوع رو-إن-واي.